Línea de Investigación

Nuestro laboratorio se enfoca en el desarrollo de la terapéutica antitumoral mamaria de precisión considerando el tratamiento adecuado, para el paciente adecuado, en el momento adecuado.

El cáncer de mama es una patología heterogénea que para su mejor tratamiento se dividide en 4 subtipos principales dependiendo de la expresión o no de marcadores de superficie celular, siendo el subtipo triple negativo el de peor pronóstico para sus portadoras. Este subtipo carece de marcadores específicos de superficie por lo que no existe un consenso sobre su tratamiento, utilizándose clásicamente la quimioterapia antitumoral con agentes poco selectivos que además pueden inducir resistencia a sí mismos, por lo que este tratamiento presenta una baja eficacia. En este subtipo tumoral la inducción de la resistencia al tratamiento se ha asociado a la presencia de mutaciones del gen BRCA1 pudiendo las mismas heredarse mediante la línea germinal para dar lugar al Síndrome de Cáncer Hereditario de Mama. Es en este sentido que se ha descripto que más del 80% de las pacientes portadoras de tumores mamarios con mutaciones en el gen BRCA1 presentan tumores de tipo triple negativo por lo que la medicina de precisión en este grupo de pacientes cobra gran relevancia.

En la búsqueda de una terapéutica antitumoral efectiva para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo en nuestro laboratorio hemos investigado la presencia de nuevos blancos terapéuticos, así como el uso de drogas de reposición en combinación con drogas quimioterápicas tradicionales administradas en un esquema metronómico. En este sentido hemos descripto la expresión de receptores muscarínicos en las células tumorales mamarias así como en tumores mamarios humanos, sin que se observe su expresión en células mamarias no tumorales o en biopsias mamarias humanas normales, por lo que estos receptores se presentan como un posible nuevo blanco terapéutico en el tratamiento del cáncer mamario. Mediante ensayos in vitro e in vivo hemos demostrado la eficacia de un esquema de administración metronómico de agonistas muscarínicos en combinación con el citoestático paclitaxel en el tratamiento de células tumorales humanas triple negativas. Determinamos que, a diferencia de la quimioterapia convencional, la metronómica no afecta a las células no tumorales mamarias ya que su blanco de acción, los receptores muscarínicos, no se expresan en la mama normal. Asimismo, solo la quimioterapia metronómica mantiene su eficacia aún en presencia de agentes ambientales como la nicotina y el hexaclorobenceno lo que indicaría los beneficios adicionales de un cambio de un esquema de administración quimioterápico convencional por uno metronómico en este subtipo tumoral.

Dado los beneficios determinados por la utilización de un esquema metronómico de administración de la combinación de agonistas muscarínicos y citoestáticos en células tumorales mamarias triple negativas, también hemos desarrollado líneas de investigación similares en otros subtipos tumorales mamarios. En este sentido hemos estudiado el efecto de la quimioterapia metronómica de combinación de agonistas muscarínicos con paclitaxel en células tumorales humanas luminal A, luminal B y HER2+ determinando la efectividad de la misma, así como la presencia de beneficios adicionales sobre la quimioterapia tradicional. En todos los casos estudiados determinamos que las células tumorales residuales al tratamiento con la quimioterapia metronómica presentan una mayor sensibilidad a la quimioterapia convencional posterior. Esto posicionaría a la quimioterapia metronómica como un efectivo neoadyuvante de la quimioterapia convencional en el tratamiento del cáncer mamario.

También hemos desarrollando una línea de trabajo en células dendríticas humanas normales donde caracterizados la expresión y función de los receptores muscarínicos en dichas células, maduras e inmaduras, observando que la estimulación con agonistas colinérgicos potencia el perfil Th1 así como la producción de óxido nítrico en estas últimas. Además, demostramos que los autoanticuerpos presentes en el suero de pacientes con cáncer de mama en estadío I, T1N0Mx (tumor menor que 2 cm, sin metástasis en ganglios linfáticos) mimetizan el efecto de agonistas colinérgicos, estimulando la respuesta angiogénica producida por células tumorales de mama humana luminal A MCF-7 en ratones nude, así como la producción de VEGF-A por las células tumorales.

Investigation line

Our laboratory focuses on the development of precision breast cancer therapy, considering the right treatment, for the right patient, at the right time.

Breast cancer is a heterogeneous pathology that is divided into four main subtypes depending on the expression or not of cell surface markers because that expression determines their best treatment. The triple negative subtype is the one with the worst prognosis since it lacks specific surface markers, so there is no consensus on its treatment, and antitumor chemotherapy is classically used with poorly selective agents that can also induce resistance because of that, this treatment has low efficacy. In this tumor subtype, the induction of resistance to treatment has been associated with the presence of mutations of the BRCA1 gene, which can be inherited through the germ line to give rise to Hereditary Breast Cancer Syndrome. It has been described that more than 80% of the patients with breast tumors with mutations in the BRCA1 gene have triple-negative tumors. Because of that, the precision medicine becomes very relevant in this group of patients.

In order to develop an effective antitumor therapy for triple negative breast cancer, in our laboratory we have investigated the presence of new therapeutic targets, as well as the use of repositioning drugs in combination with traditional chemotherapeutic drugs administered in a metronomic scheme. In this regard, we have found that muscarinic receptors are expressed in breast tumor cell lines as well as in human breast tumors biopsies, whereas they are not expressed in non-tumor breast cell lines or in normal human breast biopsies, so these receptors arise as a possible new therapeutic target in the treatment of breast cancer. Through in vitro and in vivo assays, we have demonstrated the efficacy of a metronomic administration scheme of muscarinic agonists in combination with the cytostatic paclitaxel in the treatment of human triple negative breast tumor cells. We determined that, unlike the conventional chemotherapy, the metronomic one does not affect non-tumor breast cells since its target of action, muscarinic receptors, are not expressed in normal breast tissue. Likewise, only metronomic chemotherapy maintains its effectiveness even in the presence of environmental agents such as nicotine and hexachlorobenzene, which would indicate additional benefits of a change from a conventional chemotherapy administration scheme to a metronomic one in this tumor subtype.

Given all of the benefits of the usage of a metronomic administration scheme of a combination of muscarinic agonists and cytostatic drugs in triple negative breast cancer cells, we have also developed other lines of research where we studied this therapy in human breast tumor cells luminal A, luminal B and HER2+ and determined that it is effective and has other benefits in comparison with the conventional chemotherapy. In all these cases, we determined that the surviving cells of metronomic chemotherapy present greater sensitivity to subsequent treatment with conventional chemotherapy. This would position metronomic chemotherapy as an effective neoadjuvant of the conventional chemotherapy in the treatment of breast cancer.

We have also developed a line of research in normal human dendritic cells where we characterized the expression and function of muscarinic receptors in both mature and immature cells where it was observed that the stimulation with muscarinic agonists enhances both the Th1 profile and the production of nitric oxide in these cells. Furthermore, we demonstrated that autoantibodies present in the serum of patients with stage I breast cancer, T1N0Mx (tumor smaller than 2 cm, without metastasis in lymph nodes) mimic the effect of muscarinic agonists, stimulating the angiogenic response produced by luminal A human breast tumor cells MCF-7 inoculated in nude mice, as well as the production of VEGF-A by tumor cells.