El objetivo principal de los estudios dirigidos por la Dra. Cymeryng es conocer y comprender cambios en la “respuesta al estrés”, y sus consecuencias, en diferentes situaciones fisiológicas y patológicas. Este conjunto de respuestas fisiológicas y conductuales es regulado, en gran parte, por el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA). El funcionamiento normal de este eje asegura la respuesta adecuada del organismo a un ambiente en cambio permanente, por lo que constituye un mecanismo esencial para la supervivencia del individuo. El eje HHA media la respuesta biológica al estrés esencialmente a través de la modulación de la producción de glucocorticoides (GCs), que afectan el metabolismo energético y la respuesta inflamatoria, entre muchas otras funciones. El grado preciso de regulación de esta respuesta sugiere que su alteración (tanto en sentido positivo como negativo) puede ser perjudicial para la salud.
La resistencia a la insulina (IR) es un desorden metabólico complejo, que se asocia con obesidad visceral, hipertensión, dislipoproteinemia, disglucemia e hiperinsulinemia, aumento en los niveles de ácidos grasos no esterificados (AGNEs) y de citoquinas circulantes (estado pro-inflamatorio) y con la generación de especies reactivas del oxígeno y el nitrógeno. En particular, el desarrollo de IR conlleva, entre otros trastornos, un aumento del riesgo de padecer diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Diversas evidencias experimentales demuestran que la IR se acompaña de cambios en la actividad del eje HHA, que se traducen en un incremento en los niveles sanguíneos de GCs o en su activación local en tejidos blanco, tanto en pacientes como en modelos animales. Considerando los efectos metabólicos de los GCs (hiperglucemia y aumento de AGNEs entre otros), es evidente que esta respuesta contribuye a empeorar el cuadro de IR. Paralelamente, también existen evidencias que sugieren un rol de los GCs en la etiopatogenia de la IR. La relación causa/consecuencia entre la IR y la función adrenal es objeto de activa controversia. En este contexto, el estudio de la función adrenal en animales con IR en condiciones basales o sometidos a estrés es de indudable relevancia clínica. Resultados preliminares de nuestro grupo permiten sugerir que la hiperactivación del eje HHA, en un modelo animal de IR inducido por la administración de una dieta rica en sacarosa (DRS), puede ser un proceso transitorio ya que luego de varias (12- 15) semanas de DRS, la producción basal de ACTH y glucocorticoides disminuye. Si bien esta insuficiencia adrenocortical podría tener efectos metabólicos protectores, como por ejemplo una disminución en la estimulación de la vía gluconeogénica y la reducción de la lipólisis, la proteólisis y del estado de IR que acompañan al hipercorticismo, una producción insuficiente de glucocorticoides (basal y/o estimulada) podría afectar la respuesta al estrés metabólico y/o inflamatorio, el tono vasomotor y el equilibrio hidroelectrolítico, entre otros parámetros, lo que requeriría de un tratamiento sustitutivo adecuado. De hecho, la insuficiencia suprarrenal se reconoce como una condición potencialmente letal que se presenta en forma aguda (por ej. como complicación de la sepsis meningocóccica o síndrome de Waterhouse-Friedrichsen), o, más frecuentemente crónica, en pacientes con enfermedad de Addison de etiología autoinmune o infecciosa (tuberculosis, infección por el HIV). Considerando la creciente incidencia de IR, la función clave de los GCs sobre el metabolismo y la respuesta antiinflamatoria, se propone analizar los mecanismos subyacentes a la disfunción adrenocortical en el modelo de IR generada por la administración de DRS durante períodos prolongados y, evaluar la respuesta adrenal en animales con IR frente a los siguientes paradigmas experimentales de inducción de estrés: i) el tratamiento con lipopolisacárido bacteriano (LPS, un estímulo pro-inflamatorio altamente validado), ii) un estado de endotoxemia severa inducida por ligadura y punción cecal.
El principal interés de la línea dirigida por el Dr. Repetto es evaluar a la actividad de la enzima Hemo-Oxigenasa-1(HO-1) como blanco terapéutico en el desarrollo de la enfermedad hepática de hígado graso no alcohólico (EHGNA), por ingesta de carbohidratos simples analizando el rol clave de las células de Kupffer.
En los últimos años, la epidemia de obesidad y diabetes ha puesto en evidencia la importancia de la enfermedad hepática de hígado graso no alcohólico como entidad mórbida redefiniéndosela como hígado graso asociado a disfunción metabólica (EHGNA). En la actualidad se acepta que el desarrollo y progresión de esta enfermedad hepática es un proceso complejo y multifactorial. La dieta y factores genéticos y ambientales pueden producir insulinorresistencia (IR), obesidad y cambios en el microbiota intestinal. A nivel hepático la IR por ingesta de carbohidratos simples (como es la administración de sacarosa en el agua de bebida a ratas Wistar) se asocia con lesión tisular, activación de la lipogénesis y la acumulación de triglicéridos (esteatosis). Simultáneamente el aumento del influjo de ácidos grasos libres, colesterol y otros metabolitos lipídicos induce lipotoxicidad, que tiene como consecuencia la generación de estrés oxidativo, estrés de retículo endoplásmico y apoptosis. Se sugiere que la modificación de la actividad de hemooxigenasa (HO), caracterizada por sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios, podría atenuar el desarrollo o la progresión de la MAFLD. Se sugieren entonces experimentos para evaluar los efectos de la modificación farmacológica de la actividad de HO sobre la vía de señalización de insulina y sus genes blancos, y sobre la generación de estrés oxidativo, sistemas de citoprotección, acumulación lipídica tisular, disbiosis y parámetros inflamatorios. Se propone estudiar también estos parámetros en células (Kupffer).
La línea de investigación dirigida por la Dra. Martinez-Calejman se propone estudiar los mecanismos involucrados en el desarrollo, la diferenciación y el mantenimiento de los tejidos adiposos pardo y beige, y su potencialidad terapéutica. Según sus características morfológicas y funcionales el tejido adiposo puede clasificarse en tres grandes tipos: blanco, pardo y beige. El tejido adiposo blanco, es el más abundante y está constituido por adipocitos blancos que presentan una morfología caracterizada por una única gota lipídica de gran tamaño de localización citosólica. Sus funciones principales son ser reserva energética por acumulación a triacilglicéridos, y fuente de diversas adipoquinas (como leptina y adiponectina) capaces de regular de manera sistémica la homeostasis energética. Debido a su gran capacidad de expansión, el tejido adiposo blanco cumple una función adicional de protección sobre otros órganos, como el hígado y el músculo, de frente a los efectos nocivos de la acumulación ectópica indebida de lípidos que conlleva lipotoxicidad.
El tejido adiposo pardo se distingue del blanco principalmente por estar conformado por adipocitos pardos, que presentan una mayor densidad mitocondrial, una mayor cantidad de gotas lipídicas de menor tamaño y una elevada expresión de la proteína desacoplante 1 (UCP1). UCP1 es una proteína que se localiza en la membrana mitocondrial interna, y una vez activa por acción de estímulos β adrenérgicos (e.g. frio), desacopla la cadena respiratoria mitocondrial de la producción de ATP disipando así la energía en forma de calor en un proceso llamado termogénesis. Este proceso es capaz de consumir grandes cantidades de nutrientes como lípidos e hidratos de carbono entre otros. Existe una tercera clase de adipocitos de localización principalmente subcutánea, que aparece inmersa en los depósitos de tejido adiposo blanco frente a diversos estímulos como el estrés inducido por el frío, llamados adipocitos beige. Pese a tener una morfología intermedia entre los adipocitos blancos y pardos, se cree que al tener capacidad de expresar UCP1, su principal función sería la de realizar termogénesis. En condiciones basales, estos adipocitos se encuentran “ocultos” y son morfológicamente indistinguibles de los adipocitos blancos. La aparición de los adipocitos beige se conoce como el fenómeno de “browning” del tejido adiposo blanco y está asociada a diversos estímulos que van desde estimulación β-adrenérgica sostenida en procesos de lipólisis, adaptación al frio y ejercicio físico, hasta cambios en la microbiota gastrointestinal.
El éxito limitado en el tratamiento de enfermedades originadas por un desbalance energético por exceso de nutrientes como el síndrome metabólico, la diabetes tipo 2 y sus comorbilidades asociadas como la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA), ha generado la necesidad de buscar terapias que tengan en cuenta interacciones multiorgánicas. En este sentido, la capacidad del tejido adiposo pardo y beige no solo de expandirse, sino también de diferenciarse a un fenotipo con mayor actividad catabólica, lo posiciona como un tejido de interés terapéutico. En base a esto, nuestro grupo se propone estudiar los mecanismos involucrados en el desarrollo, la diferenciación, el mantenimiento, así como la activación del tejido adiposo pardo y beige, explorando su potencialidad terapéutica.